肉d素的用处这么多!

肉毒杆菌神经毒素（BoNT）可造成肌肉松弛性麻痹，目前已应用于多个医学学科的临床治疗。近来研究表明，A 型 BoNT（BoNT-A）在多种皮肤组织细胞中引发特定的生物学效应，因此，在皮肤科得到了更为广泛的运用。这一传统毒物正在发挥巨大的治疗潜力。

BoNT 在皮肤科的传统应用为面部除皱、瘦脸、瘦腿等治疗，这都是基于其对神经、肌肉的独特作用：

正常条件下的肌肉收缩依赖于神经-肌肉接头处的兴奋传导。乙酰胆碱（Ach）经神经元突触前膜释放进入突触间隙，随后与骨骼肌细胞膜上特异性受体结合，引起膜电位变化，骨骼肌细胞发生兴奋而收缩。

BoNT 是由厌氧肉毒梭菌在生长繁殖过程中产生的一种外毒素。根据血清学特点，可分为 A～G 7 个血清型。BoNT 可特异性与胆碱能神经末梢突触前膜的表面受体结合，经内转（internalization）进入胞内。BoNT  通过特异性切割可溶性 N-马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）蛋白，使囊泡不能与突触前膜融合，从而有效阻止 Ach 的释放，引起肌肉松弛性麻痹（图 1）。

这种对 Ach 释放的阻断被称为「化学性去神经支配」。

图 1 BoNT 作用的分子机制：BoNT 经内转进入胞内，其 N-末端轻链（Lc）具有锌金属蛋白酶活性，可切割 1～2 种 SNARE 蛋白。如 SNAP 25（BoNT-A、C、E）、VAMP（BoNT /B、D、F、G）、Syntaxin（BoNT-C）

然而，随着医学界对 BoNT-A 临床应用的深入探索，发现某些非神经元细胞（如真皮成纤维细胞、肥大细胞、皮脂腺细胞、血管内皮细胞、脂肪间充质干细胞、鼻黏膜细胞等）中同样存在 BoNT 受体和（或）SNARE 蛋白，BoNT 也可对这些细胞产生特定的生物学作用。这有助于解释临床上 BoNT 对皮肤病非常规应用的作用机制。

伤口愈合、瘢痕

伤口愈合是一个复杂而动态的过程，它依赖于上皮细胞、结缔组织和脉管系统中多种细胞的协调活动。增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的常规治疗方法包括皮损内皮质类固醇注射、手术、冷冻、放射、激光等，而近来 BoNT-A 注射法亦收获良好效果。

实验证明，BoNT-A 可抑制成纤维细胞增殖、炎症因子生成，增加血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进创伤愈合中的胶原蛋白及血管生成。有观点认为，这也与 BoNT-A 造成创口部位暂时性肌肉松弛、肌张力减少有关。BoNT-A 和 BoNT-B 显示出同样有效的结果。

红斑、潮红、出汗

抑制乙酰胆碱信号传导可有效预防红斑及潮红的发生，这在 Frey′s 综合征的患者中已得到证实。Frey′s  综合征又称为耳颞神经综合征，为腮腺手术或损伤后的神经系统后遗症，其特点为咀嚼或味觉刺激诱发的面部出汗和潮红。乙酰胆碱可扩张皮肤血管，相反，肉d素可阻断周围神经释放乙酰胆碱，这可能是肉d素治疗玫瑰痤疮的的重要机制。

目前 A 型肉d素疗效已在一些顽固性玫瑰痤疮患者中得到证实。临床试验发现，将 Botoks 微量皮内注射于眉间及脸颊部，注射间隔 0.5 cm，总剂量为 10～11U，患者在 2 周内面部症状得到明显改善，且治疗效果可维持 4 个月。

另一位研究者对两名玫瑰痤疮患者行 Botoks 注射治疗，治疗间隔为 1 周，共治疗 2 次，注射部位为眉弓上部、脸颊及下颏部，两名患者共注射剂量分别为 40U 及 50U，患者在治疗结束 1 周后面部潮红得到明显改善，治疗效果维持了 3 个月。

一项试验研究了 Dysport 注射对 15 名红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的疗效。注射部位为鼻尖、鼻梁、鼻翼、脸颊、前额以及下颏，平均注射剂量为 25U（15～45U）。

在这项研究中，研究者采用 Dysport 而不采用 Botoks 的原因为前者更易扩散及迁移，被认为更适合于大面积皮肤的治疗。其实目前并没有研究证据支持 Dysport 更易扩散，只是由于在同等生物效能下，Dysport 剂量一般高于其他肉d素产品，较大的注射容积使其被认为更易扩散而达到更好的治疗效应。与基线相比，治疗后第 1、2 和 3 个月红斑评分均有显着改善。

痤疮、油性皮肤

一项回顾性研究显示，20 名毛孔粗大的油性皮肤受试者在接受了 BoNT-A 注射的一个月后，17 名受试者毛孔孔径及出油率均得到改善。一项半脸自身对照研究显示，BoNT-A 注射侧皮脂输出明显降低。另一项前瞻性研究显示，25 名接受 BoNT-A 注射的油性皮肤受试者在注射后一周、一个月、两个月和三个月时，皮脂分泌均有显著降低。

银屑病

反向性银屑病好发于皱褶部位，这与患处潮湿多汗及经常摩擦有关。一项对 15 例反向性银屑病的临床试验表明，BoNT-A 可减轻皮损处的出汗和炎症程度，瘙痒及疼痛症状也得到改善。

另一项研究发现，局灶性（臀部）银屑病斑块内注射 BoNT-A 可消除皮损，效果维持了 7 个月后复发。目前不推荐银屑病皮损泛发者接受 BoNT-A 治疗，除了注射次数和成本问题外，大量给药会增加肌肉无力的风险。

家族性良性慢性天疱疮

家族性良性慢性天疱疮是一种罕见的遗传性棘层松解性疾病，常自觉瘙痒、疼痛。一系列病例研究证实了 BoNT-A 单独或结合其他抗炎治疗在该病中的疗效。

线状 IgA 大疱性皮病

大疱性皮病是一系列少见的自身免疫性水疱性疾病，治疗常应用皮质类固醇和其他免疫抑制剂。一项案例报道记录了 BoNT-A 治疗线状 IgA 大疱性皮病。该患者主要用免疫抑制剂控制，但腋窝处常因出汗加剧。腋窝局部多次注射 BoNT-A 治疗有效。

先天性厚甲

先天性厚甲以厚甲、掌趾角化、多汗、毛囊角化为特征。足底常因摩擦、多汗而出现大疱，造成行走不便。一系列研究表明，局麻后给于 BoNT-A 注射可缓解出汗及疼痛，效果持续了 3～6 个月。

此外，BoNT 在皮肤病中的非常规应用方向较多，详见表 1：

越来越多的证据表明 BoNT 对人类多种细胞具有生物学效应，这具有重要的临床意义。关于 BoNT 及其作用机制仍有待进一步探索研究。

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